Fue el primer suburbio del Buenos Aires colonial y es uno de los barrios más antiguos de la ciudad. Es una de las zonas mejor conservadas dentro de la siempre cambiante Buenos Aires, y se caracteriza por sus caserones coloniales y sus calles, muchas de las cuales aún están empedradas con adoquines. Sus construcciones reflejan la arquitectura del siglo XIX y principios del XX, y actualmente sus calles albergan anticuarios, solares históricos y tanguerías para turistas; todo envuelto en una atmósfera nostálgica que cautivará la atención del viajero.

Uno de los hitos más importantes de la historia del barrio de San Telmo, tienen lugar durante la epidemia de fiebre amarilla en 1871. Este hecho produjo un gran éxodo en especial de las familias más adineradas, las mismas que se vieron obligadas a hacer abandono de sus grandes casonas, que actualmente existen. Estas casas abandonadas sirvieron de albergue a varias familias de inmigrantes y se fueron transformando en lo que se conoce hoy en día como conventillos.

Entre las muchas atracciones que se pueden visitar en este barrio, se encuentran numerosas iglesias antiguas (como la Iglesia de San Pedro Telmo), museos, tiendas de antigüedades y una feria semipermanente de antigüedades, Feria de San Telmo, en la plaza principal, Plaza Dorrego. Los sábados por la tarde y los domingos durante todo el día, la calle Defensa se convierte en un paseo peatonal donde se disfruta de artistas callejeros, titiriteros, magos y estatuas vivientes.

San Telmo cuenta con cantidad de lugares históricos, como:

• La Plaza Coronel Manuel Dorrego, antiguo paraje de carretas, luego mercado de abasto y hoy, la plaza más antigua de la ciudad después de la Plaza de Mayo. Aquí el pueblo de Buenos Aires reafirmó la independencia (declarada en 1816 en Tucumán). Quizás, lo más atractivo para el turista sea la famosa Feria de la Plaza Dorrego, una feria de antigüedades (con más de 270 puestos de venta) que ocupa un espacio reducido de la plaza desde 1970, y funciona los sabados y domingo de 10 a 17 horas.
• La casa de Castagnino (calle Balcarce 1016), donde vivió desde 1968 este pintor célebre por sus ilustraciones del Martín Fierro de José Hernández. Esta casa rosada, construida a fines del siglo XVIII y restaurada por el artista en la década de 1960 para su atelier, actualmente alberga exhibiciones temporarias de arte.
• La Iglesia Ortodoxa Rusa, construida en 1904 en estilo moscovita del siglo XVII; se encuentra situada en la calle Brasil 315 y es una joya arquitectónica, diseñada en San Petersburgo, aunque las obras fueron dirigidas por el arquitecto Christophersen.
• El Parque Lezama, creado sobre una de las barrancas naturales de la ciudad y donde se encuentra el «Museo Histórico Nacional», declarado Monumento Histórico.
• La Casa Mínima (pasaje San Lorenzo 380), se denomina así, ya que su frente tiene sólo 5 metros de ancho, y como consecuente conforma la casa más angosta de la ciudad de Buenos Aires. Formó parte de una vivienda mayor construida entre fines del siglo XVIII y principios del XIX, pero poco se conoce de su origen.
• La Primera Casa de Moneda, en la calle Defensa 630. Entre 1881 y 1944 funcionó aquí esta institución creada en 1875 cuando se establecía el peso como moneda nacional. Al principio acuñaba monedas metálicas pero en 1897 se ordenó además la impresión de billetes.

Es típico de esta zona, el Pasaje de «La Defensa», una casona de fines de siglo pasado que recrea el Buenos Aires colonial y donde actualmente funciona un centro comercial con venta de antigüedades. Otros punto de interés son el Museo de Arte Moderno, y el Mercado de San Telmo (con acceso por las calles Bolívar, Carlos Calvo, Defensa y Estados Unidos), que fue inaugurado en el año 1897, y se destaca por su estructura interior de hierro y vidrio. Es el último en su tipo que funciona en la ciudad.